Altı yaşındaki Maisie, rock yıldızı annesi Susanna ile karizmatik ancak ilgisiz sanat simsarı babası Beale´in tatsız boşanmasının sarsıntılarıyla boğuşmaktadır. Maisie’nin hayatına, boşanmanın ardından anne ve babasının yeni eşleri de girer. Ancak küçük kız, eşlerinin bencilliğini fark edip birbirlerine âşık olan üvey ebeveyniyle yakınlaşınca durum iyice çetrefilleşir.
Amber Appleton, bir otobüste yaşamaktadır. Annesinin erkek arkadaşının onları kovmasından sonra Amber, annesi ve sadık köpekleri Boby Big Boy ile birlikte, annesinin kullandığı okul otobüsü ‘Hello Yeloow’un arkasında kamp kurarlar. Umut ve iyimserlik prensesi olan Amber, kötü şeyleri kafasına takmamaktadır. O artık, alkolik annesi ve arkadaşlarının hayatını kurtarmaya odaklanır.
Anton Çehov'un Vanya Dayı adlı oyununu beyaz perdeye uyarlayan Vanya 42.Caddede, oyunun, harcanmış hayatlar, yalnızlık, umut ve umutsuzluk temasını öne çıkartan bir yapım. Eski dostlar bir araya gelir ve Manhattan sokaklarından geçerek ilk buluşmalarına giderler. Daha biz ne olduğunu anlamadan oyun sahnelenmeye başlar. Oyuncular hâlâ sokak kıyafetleri içindedir ve fakat seyirci kendini bir anda Rusya'da bulur. Vanya Dayı, yıllardan beri ölmüş kızkardeşinin kocası Serbryakov'un malikanesini idare etmiştir. Şimdi, yeni karısı Yelenayla eve gelmektedir.
Zengin çocukların evsizlerle yaptığı boks gecelerinin birinde bir evsiz adam maçtan galip çıkar. Zengin çocukları adına para karşılığında evsizleri dövmeye başlayan adamın hikayesi anlatılıyor.
İki çocuğunu yanına alıp, kendisine şiddet uygulayan kocasından kaçarak New York’a gelen Clara, tıpkı onun gibi zor zamanlardan geçen dört kişiyle tanışır: Sinir krizinin eşiğinde bir hemşire olan Alice, işlemediği bir suçla lekelenen Mark, avukatı John Peter, hayatta hiçbir amacı olmayan genç Jeff ve ailesinden kalan restoranı ayakta tutma mücadelesi veren, hayalperest Timofey. Görünüşte sıradan ama dünyaları apayrı insanların New York’ta karşılaşmalarının ve birbirlerine tutunmalarının hikayesi.