Parlak bir geleceği olan genç bir adam, neredeyse ölümcül bir kaza geçirir ve beklenmedik bir hayvan arkadaşının yardımıyla yeni hayatını yeniden yaratır.
Anton Çehov'un Vanya Dayı adlı oyununu beyaz perdeye uyarlayan Vanya 42.Caddede, oyunun, harcanmış hayatlar, yalnızlık, umut ve umutsuzluk temasını öne çıkartan bir yapım. Eski dostlar bir araya gelir ve Manhattan sokaklarından geçerek ilk buluşmalarına giderler. Daha biz ne olduğunu anlamadan oyun sahnelenmeye başlar. Oyuncular hâlâ sokak kıyafetleri içindedir ve fakat seyirci kendini bir anda Rusya'da bulur. Vanya Dayı, yıllardan beri ölmüş kızkardeşinin kocası Serbryakov'un malikanesini idare etmiştir. Şimdi, yeni karısı Yelenayla eve gelmektedir.
Toprak ağalarının baskısından, tiranlığından ve içinde bulunduğu sefaletten kurtulup şehre gitmek isteyen bir çocuk toprak ağasından bir kaç eşya çalıp yollara düşer. Yolda aç ve bitap düşen çocuk şans eseri iyi kalpli eski asker olan bir çobanın onu bulmasıyla kurtulur ve yollarına birlikte devam ederler. Ancak toprak ağasının adamları çocuğu aramaktadırlar ve bulup tekrardan toprak ağasının ellerine götürdüklerinde ise karşılaşacağı tek şey sadece zulüm olacaktır.
Connor O'Neil hayatında sorumluluk almaktan sürekli kaçınan ve zamanını spor karşılaşmalarında bahis oynayarak geçiren birisidir. Yakın arkadaşı olan bir bankerden borçlarını ödemek için yardım istediğinde arkadaşı ona artık karşılıksız para veremeyeceğini söyler. Çalışıp para kazanması gerektiğini öğütler ve ondan şirketinin sponsoru olduğu beyzbol küçükler takımının koçluğunu üstlenmesini ister. Hayatında kendisinden başka hiç kimsenin sorumluluğunu üzerine almamış olan Conor, istemeye istemeye görevi kabul eder. Şikago'nun en belalı mahallesinde bir okulda okuyan küçük zenci çocukların koçluğunu üstlenir. Zaman geçtikçe çocuklara ne kadar bağlandığını kendisi bile şaşırır. Bu 10 yaşından küçük çocuklar kendisine hayat dersi vermektedir. Olayın içine bir de genç öğretmenleri Diane Lane girince, işler Conor için daha da ilginç olmaya başlar. Sonunda Conor aydınlanmanın ve kendini bulmanın değişik şekiller de ortaya çıkabileceğini öğrenmeye başlar.
Amber Appleton, bir otobüste yaşamaktadır. Annesinin erkek arkadaşının onları kovmasından sonra Amber, annesi ve sadık köpekleri Boby Big Boy ile birlikte, annesinin kullandığı okul otobüsü ‘Hello Yeloow’un arkasında kamp kurarlar. Umut ve iyimserlik prensesi olan Amber, kötü şeyleri kafasına takmamaktadır. O artık, alkolik annesi ve arkadaşlarının hayatını kurtarmaya odaklanır.