Two friends, Ambalavanan and Chandrashekar, have very different perspectives on life. While one thrives amidst his loving family, the other believes that everything revolves around money.
Anton Çehov'un Vanya Dayı adlı oyununu beyaz perdeye uyarlayan Vanya 42.Caddede, oyunun, harcanmış hayatlar, yalnızlık, umut ve umutsuzluk temasını öne çıkartan bir yapım. Eski dostlar bir araya gelir ve Manhattan sokaklarından geçerek ilk buluşmalarına giderler. Daha biz ne olduğunu anlamadan oyun sahnelenmeye başlar. Oyuncular hâlâ sokak kıyafetleri içindedir ve fakat seyirci kendini bir anda Rusya'da bulur. Vanya Dayı, yıllardan beri ölmüş kızkardeşinin kocası Serbryakov'un malikanesini idare etmiştir. Şimdi, yeni karısı Yelenayla eve gelmektedir.
Yakın iki arkadaş çok geçmeden birbirlerine düşman olacaktır. John Cusack (America's Sweethearts, Say, Anything) ve James Spader (sex, lies and videotape, Pretty In Pink) hukuk okulundan Washington'un güç mücadelesiyle dolu koridorlarına uzanan iki arkadaşın dramını canlandırıyor. Cusack, alt sınıftan kongre üyeliğine kadar tüm basamakları hızla tırmanan ve ona güvenen herkesi bu uğurda feda etmiş Peter'ı canlandırıyor. İhanet ettikleri arasında idealist arkadaşı Tim (Spader) de bulunmaktadır. Tim bir arkadaşa ihaneti asla düşünmemektedir ancak ihanete uğrayanın kendisi olması durumu değiştirecektir...