James White is a troubled twentysomething trying to stay afloat in a frenzied New York City. As he retreats further into a hedonistic lifestyle, his mother's battle with a serious illness faces a series of setbacks that force him to assume more responsibility. With the pressure on him mounting, James must find new reserves of strength or risk imploding completely.
Lucy, zatürre nedeniyle hastaneye kaldırılan ve durumu giderek kötüleşen beş yaşında bir kızdır ve yolu Edgar isimli bir suçluyla kesişir. Fakat Lucy'nin özel bir yeteneği vardır. Ölmüş dedesi Jackson’ı görebilmekte ve onunla konuşabilmektedir. Jackson, Lucy'e bir melek olduğunu ve bir görevi olduğunu iletir. Lucy'nin görevinin Edgar'ın kalbini yumuşatmak ve Tanrı'ya yaklaştırmak olduğunu söyler. Edgar ise hapisten yeni çıkmış, sert ve acımasız biridir.
Anna, kocası Sean'ın ölümünün ardından günlük hayatına geri dönen genç bir duldur. Evlenmek üzere nişanlanan Anna, Sean olduğunu söyleyen on yaşındaki bir çocukla tanışır. Anlattığı şeylerin saçmalığına rağmen Anna çocuğu aklından bir türlü çıkaramaz ve çocukla olan ilişkisi hayatında vermiş olduğu tüm kararları ve seçimleri sorgulamasına neden olur.
Savcı yardımcısı bekar anne Jackie'nin, büyük bir davayı sonlandırıp Noel'i kızı ile geçirme planları, pek görüşmediği babasının ziyareti ile alt üst olur.
Tiyatro yönetmeni Caden yeni bir oyun üzerinde çalışmaktadır. Karısı Adele Berlin'deki tablolarını takip edebilmek için küçük kızları Olive'yi de alarak onu terk eder. Terapisti Madeleine ona tavsiyeler vermek yerine çok satan kitabının sayfalarında gezinmektedir. Çekici ve samimi Hazel ile olan ilişkisiyse beklenmedik şekilde karaya oturur. Kendi var oluşunu anlamlı kılmak ve ölümsüzlük saplantısını tatmin etmek için bir binayı tiyatro sahnesi olarak düzenleyip, her bir bölümünde çeşitli yaşamları oynayacak oyuncuları içine yerleştirme ve yönetme kararı alır * Eternal Sunshine of the Spotless Mind ve Being John Malkovich gibi filmlerin hayalgücü sınır tanımayan senaristi Charlie Kaufman'ın yazıp, ilk defa yönetmen koltuğuna oturduğu filmi Synecdoche, New York, ilginç senaryosuyla dikkatleri üzerine çekiyor.
Dışarıdan bakıldığında Helen (Ashley Judd) mükemmel bir hayata sahiptir Çekici bir kocası, mutlu bir ailesi, güzel bir evi ve başarılı bir kariyeri vardır O aslında büyük bir depresyon geçirmektedir Bu zor zamanlarında öğrencisi Mathilda (Lauren Lee Smith) ile arkadaş olur Helen ve onunla benzer ruhsal sorunlar yaşayan Mathilda, birlikte bir çıkış yolu bulmaya çalışır...