Anton Çehov'un Vanya Dayı adlı oyununu beyaz perdeye uyarlayan Vanya 42.Caddede, oyunun, harcanmış hayatlar, yalnızlık, umut ve umutsuzluk temasını öne çıkartan bir yapım. Eski dostlar bir araya gelir ve Manhattan sokaklarından geçerek ilk buluşmalarına giderler. Daha biz ne olduğunu anlamadan oyun sahnelenmeye başlar. Oyuncular hâlâ sokak kıyafetleri içindedir ve fakat seyirci kendini bir anda Rusya'da bulur. Vanya Dayı, yıllardan beri ölmüş kızkardeşinin kocası Serbryakov'un malikanesini idare etmiştir. Şimdi, yeni karısı Yelenayla eve gelmektedir.
Connor O'Neil hayatında sorumluluk almaktan sürekli kaçınan ve zamanını spor karşılaşmalarında bahis oynayarak geçiren birisidir. Yakın arkadaşı olan bir bankerden borçlarını ödemek için yardım istediğinde arkadaşı ona artık karşılıksız para veremeyeceğini söyler. Çalışıp para kazanması gerektiğini öğütler ve ondan şirketinin sponsoru olduğu beyzbol küçükler takımının koçluğunu üstlenmesini ister. Hayatında kendisinden başka hiç kimsenin sorumluluğunu üzerine almamış olan Conor, istemeye istemeye görevi kabul eder. Şikago'nun en belalı mahallesinde bir okulda okuyan küçük zenci çocukların koçluğunu üstlenir. Zaman geçtikçe çocuklara ne kadar bağlandığını kendisi bile şaşırır. Bu 10 yaşından küçük çocuklar kendisine hayat dersi vermektedir. Olayın içine bir de genç öğretmenleri Diane Lane girince, işler Conor için daha da ilginç olmaya başlar. Sonunda Conor aydınlanmanın ve kendini bulmanın değişik şekiller de ortaya çıkabileceğini öğrenmeye başlar.
Jahkor, asla babası gibi olmak istemeyen bir gençtir. Suça bulaşıp hapse düşen babası da asla oğlunu hapiste görmek istemez. Ancak Jahkor da kendisini parmaklıklar ardında bulur. Annesiyle birlikte yaşayan ve sevgilisinin hamile olduğunu öğrenen Jahkor, Oakland’da rap yapma hayalleri kuruyordur. Dünyadaki sorumluluklarını yerine getirmeye çalışırken yanlış yola sürüklenen Jahkor tıpkı babası gibi hapis cezasına çarptırılır. Hapishanedeyken babası ile kendi hayatı arasında bir bağ kuran Jahkor, bu süreçte kendisini suça iten insanları, koşulları düşünür ve kendini keşfetme yolculuğuna çıkar.
Middle-aged widow Beatrice Hunsdorfer and her daughters Ruth and Matilda are struggling to survive in a society they barely understand. Beatrice dreams of opening an elegant tea room but does not have the wherewithal to achieve her lofty goal. Epileptic Ruth is a rebellious adolescent, while shy but highly intelligent and idealistic Matilda seeks solace in her pets and school projects, including one designed to show how small amounts of radium affect marigolds.
Peter Lucian, bilimsel bir çalışma geliştiren bir adamdır. Depresyon, kaygı ya da yorgunluktan şikayet eden danışanlarının evlerine giden Peter, buradaki uyumsuzlukları düzeltir. Evin akustiğinin kapsamlı bir analizini çıkaran Peter, ruh hallerinin değişmesini sağlayan bir ses belirler. Ancak, tükenmişlik sendromu yaşayan Ellen ile tanıştığında, beklenmedik bir durumla karşı karşıya kalır. Ellen’ın sorununu çözemeyen Peter, bunu çözebilmek için çalışmalara başlar.