Middle-aged widow Beatrice Hunsdorfer and her daughters Ruth and Matilda are struggling to survive in a society they barely understand. Beatrice dreams of opening an elegant tea room but does not have the wherewithal to achieve her lofty goal. Epileptic Ruth is a rebellious adolescent, while shy but highly intelligent and idealistic Matilda seeks solace in her pets and school projects, including one designed to show how small amounts of radium affect marigolds.
Peter Lucian, bilimsel bir çalışma geliştiren bir adamdır. Depresyon, kaygı ya da yorgunluktan şikayet eden danışanlarının evlerine giden Peter, buradaki uyumsuzlukları düzeltir. Evin akustiğinin kapsamlı bir analizini çıkaran Peter, ruh hallerinin değişmesini sağlayan bir ses belirler. Ancak, tükenmişlik sendromu yaşayan Ellen ile tanıştığında, beklenmedik bir durumla karşı karşıya kalır. Ellen’ın sorununu çözemeyen Peter, bunu çözebilmek için çalışmalara başlar.
Dünyanın farklı uçlarından iki kız bir araya gelir ve birbirlerinin hayatlarını değiştirirler. Mahree, zengin ailesiyle birlikte ırk ayrımı olan Güney Afrika'da yaşar. Piper Dellums, Washington D.C'de bir ABD kongre üyesinin kızıdır. Mahree, Dellum'un evinde bir sömestr geçirmek için seçilince Piper ile düşündüklerinden farklı insanlar olduklarını anlarlar. İki kız da yaptığı varsayımları sorgular ve arkadaşlığın gerçek rengini öğrenirler.
Alexis Winston şampiyon bir patenci olmayı düşleyen genç bir kızdır. Pratik yaparken Alexis bir kaza geçirir ve görme gücünü kaybeder. Bu onun hayallerini alt üst etmiştir. Kendisi için üzülürken birden karşısına genç ve yakışıklı Nick çıkar ve Alexis’e hayallerini gerçekleştirmesi için yardım eder.
Anton Çehov'un Vanya Dayı adlı oyununu beyaz perdeye uyarlayan Vanya 42.Caddede, oyunun, harcanmış hayatlar, yalnızlık, umut ve umutsuzluk temasını öne çıkartan bir yapım. Eski dostlar bir araya gelir ve Manhattan sokaklarından geçerek ilk buluşmalarına giderler. Daha biz ne olduğunu anlamadan oyun sahnelenmeye başlar. Oyuncular hâlâ sokak kıyafetleri içindedir ve fakat seyirci kendini bir anda Rusya'da bulur. Vanya Dayı, yıllardan beri ölmüş kızkardeşinin kocası Serbryakov'un malikanesini idare etmiştir. Şimdi, yeni karısı Yelenayla eve gelmektedir.